海军军医大学第一附属医院高洁/李兆申院士团队：“清除-重塑-修复”锰-微藻水凝胶驱动3R策略治疗胰腺癌

1. 双重响应，程序整合：由锰离子交联羧甲基壳聚糖构建的载微藻提取物水凝胶(CMCGel)，通过内源性微环境pH门控与外源性激光开关，程序化实现3R“清除肿瘤-重塑免疫微环境-修复胰瘘”整合治疗策略。

2. 高效抗癌，重塑免疫：CMCGel通过光动力(PDT)和化学动力(CDT)实现活性氧(ROS)爆发，高效清除肿瘤(体内抑制率达96.01%)，并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。同时，Mn²⁺激活cGAS-STING通路，增强抗肿瘤免疫应答。

3. 封闭瘘口，修复组织：CMCGel具有耐酶粘附特性，在胰瘘部位实现持久的机械封闭，有效阻止多种酶泄露。同时，通过调控炎症、纤维化及组织修复相关通路，为胰瘘修复铺平道路。

针对胰腺癌围手术期面临的肿瘤进展和胰瘘(POPF)等多重挑战，海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)临床研究中心李兆申院士团队高洁研究员和消化内科王凯旋教授、杜奕奇主任提出3R整合治疗新策略。本研究基于锰离子(Mn²⁺)与羧甲基壳聚糖(CMCS)之间的动态交联，并负载微藻提取物(CE)，开发了一种多功能水凝胶(CMCGel)。该水凝胶通过pH/激光双重调控，执行3R“清除肿瘤-重塑免疫-修复胰瘘”新策略，实现胰腺癌围手术期全面管理。激光照射下，CE介导光动力(PDT)产生单线态氧(¹O₂)；酸性肿瘤微环境(TME)中，Mn²⁺介导化学动力(CDT)产生羟基自由基(·OH)。二者协同实现活性氧(ROS)爆发，从而清除肿瘤并激活抗肿瘤免疫。酸性TME加速CE和Mn²⁺的释放，从而增效PDT和CDT。同时，Mn²⁺还激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)通路，重塑抗肿瘤免疫微环境。重要的是，CMCGel具有耐酶粘附特性，在POPF部位实现持久的机械封闭，有效阻止多种酶泄露。同时，CE和Mn²⁺通过调控炎症、纤维化及组织修复相关通路，为POPF修复铺平道路。总之，通过pH/激光双重调控，将肿瘤清除、免疫重塑和POPF修复功能整合到CMCGel平台中，为胰腺癌的围手术期管理提供了一种具有临床前景的策略。

I pH/激光双重调控水凝胶CMCGel：胰腺癌围手术期3R整合治疗

胰腺癌围手术期面临肿瘤进展及POPF等多重挑战。通过Mn²⁺与CMCS交联并负载CE制备CMCGel水凝胶，驱动3R“清除肿瘤-重塑免疫-修复胰瘘”新策略，实现胰腺癌围手术期全面管理。在清除方面，CE介导的PDT与Mn²⁺介导的CDT协同产生ROS以清除肿瘤。在重塑方面，一方面，PDT/CDT诱导的ICD联合Mn²⁺激活cGAS-STING通路，促进树突状细胞(DC)成熟与T细胞浸润，从而增强抗肿瘤免疫；另一方面，CMCGel通过调控炎症、纤维化及组织修复相关通路，为POPF修复铺平道路。在修复方面，CMCGel在酶性环境中提供稳定粘附以封闭瘘口，联合其抗炎、抗纤维化及促进组织修复的性能，从而加速POPF愈合。

Scheme1. 胰腺癌围手术期的临床挑战及本工作中提出的CMCGel驱动3R整合治疗机制。

II CMCGel水凝胶：耐酶粘附+pH/激光双响应

图1系统展示了CMCGel水凝胶的制备与表征，完整呈现了其构建过程与核心性能。通过筛选15种金属-多糖交联矩阵，确定Mn²⁺与CMCS交联所得CMCGel具有最优的粘附强度与耐酶性能。表征结果显示，Mn²⁺与CMCS羧基形成COO-Mn-OOC动态桥连结构，CMCGel水凝胶还具有多孔网络、可注射、自愈合、可放大生产等性能。在模拟胰液环境中，CMCGel 48小时粘附强度仅下降8.17%，展现出优异的耐酶粘附与持久封闭能力，为其用于胰腺癌治疗和POPF修复提供了材料基础。

图2则揭示了CMCGel水凝胶的pH/激光双重响应特性。CE、Mn²⁺释放行为与CMCGel降解动力学同步，且二者速率随着pH升高而减缓。在酸性TME中，释放显著加快，可有效提升CE和Mn²⁺的抗肿瘤效果发挥。而在碱性胰瘘微环境中，降解显著减缓，有助于延长POPF封闭时间。另外，激光照射下，CE介导的PDT产生¹O₂；酸性TME中，Mn²⁺通过Fenton样反应催化生成·OH，二者协同实现ROS爆发。该“光/化学”双模态ROS生成机制为后续肿瘤杀灭与免疫激活奠定了基础。重要的是，受微环境pH调控的降解释放速率，以及受激光和pH调控的ROS水平，可实现程序化清除肿瘤及重塑免疫微环境，且不影响胰瘘修复并保护正常组织。

图1. CMCGel水凝胶的制备和表征。

图2. CMCGel水凝胶的pH/激光双响应性。

III CMCGel介导PDT/CDT及STING通路激活：高效清除肿瘤及重塑免疫

图3展示了CMCGel水凝胶在体外显著的抗肿瘤及免疫激活功能。CMCGel联合激光治疗对胰腺癌细胞Panc02的抑制率达85.81%。PDT与CDT协同产生ROS爆发，荧光强度较对照组提升52.17倍。该策略显著诱导ICD，促进钙网蛋白(CRT)暴露、三磷酸腺苷(ATP)分泌及高迁移率族蛋白B-1(HMGB-1)释放。Mn²⁺不仅通过CDT促进双链DNA(dsDNA)释放，还直接激活cGAS-STING通路，上调p-STING、p-TBK1及p-IRF3表达。CMCGel通过CMCS中的氨基和CE中的邻苯二酚结构捕获抗原，从而促进抗原呈递。DC成熟比例升至44.27%，肿瘤坏死因子α(TNF-α)与白细胞介素6(IL-6)分泌显著增加，有效激活抗肿瘤免疫应答。

图4与图5进一步证实了CMCGel水凝胶在体内显著的肿瘤清除与免疫重塑作用。在双侧Panc02荷瘤小鼠模型中，CMCGel联合激光治疗对原发瘤和远端瘤的抑制率分别达96.01%和88.36%。H&E染色显示肿瘤组织广泛坏死，Ki67阳性指数显著降低；同时，CRT暴露与INF-β释放增加，证实ICD诱导及cGAS-STING通路激活。免疫微环境方面，该治疗促进DCs成熟(CD80⁺/CD86⁺比例分别升至31.70%和38.31%)，并显著增加原发瘤与远端瘤中细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)及IFN-γ⁺效应T细胞浸润，同时降低调节性T细胞(Tregs)比例，有效逆转免疫抑制微环境，激发系统性抗肿瘤免疫。

图3. CMCGel体外清除肿瘤及重塑免疫微环境效果。

图4. CMCGel体内清除肿瘤及重塑免疫微环境效果。

图5. CMCGel体内重塑抗肿瘤免疫微环境效果。

IV CMCGel耐酶粘附及调控炎症/纤维化通路：有效封闭并修复POPF

图6展示了CMCGel水凝胶在SD大鼠胰瘘模型中的优异修复能力。在pH 8.0的胰瘘环境中，激光关闭，PDT/CDT暂停，CMCGel通过物理封闭与促修复双重机制发挥作用。解剖观察显示，CMCGel组无渗漏与粘连，创面完整性接近对照组。IL-6免疫荧光显示其显著抑制局部炎症；H&E染色表明胰腺导管结构保存良好，接近正常。CMCGel使腹腔灌洗液中脂肪酶和淀粉酶分别降低92.43%和55.71%，优于纤维蛋白密封剂；血清降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)分别降低51.60%和46.53%，抗炎效果显著。组织学评分显示粘连评分降低94.74%，胰腺炎活动评分降低75%，证实其兼具机械封闭与抗炎促修复功能。

图7与图8通过转录组测序与实验验证，系统揭示了CMCGel促进胰瘘修复的分子机制。测序共鉴定出957个差异表达基因，其中327个上调、630个下调，包括Prss35、Col14a1等抗炎与细胞外基质(ECM)重塑相关基因。GO与KEGG富集显示，ECM组织、粘着斑、ECM-受体相互作用、PI3K-Akt信号通路及蛋白消化吸收通路显著激活；GSEA进一步证实ECM-受体相互作用、粘着斑、PPAR及TGF-β信号通路被激活。免疫去卷积显示，CMCGel促使微环境由促炎性M1巨噬细胞主导转向以M2巨噬细胞和Treg为主的修复状态。蛋白验证表明，CMCGel显著下调FN(69.28%)和TGF-β1(73.21%)，上调Integrin-β1(134.17%)、p-FAK(111.30%)及PPARγ(65.93%)，且相应抑制剂E7820、PF-573228、pirfenidone和FH535可阻断这些效应。综上，CMCGel通过协调ECM重塑、抗炎与抗纤维化通路，促进血管生成与组织修复，为胰瘘愈合提供了多层次的分子证据。

图6. CMCGel胰瘘修复效果。

图7. CMCGel胰瘘修复机制分析。

图8. CMCGel胰瘘修复机制分析及验证。

V 总结

本研究提出了一种基于锰离子交联羧甲基壳聚糖并负载微藻提取物的多功能水凝胶(CMCGel)，在胰腺癌围手术期治疗中实现了“清除肿瘤–重塑免疫–修复胰瘘”的3R整合策略。

在清除方面，CMCGel通过内源性pH门控与外源性激光开关双重调控，在酸性TME中加速释放CE和Mn²⁺；激光照射下CE介导PDT产生¹O₂，Mn²⁺介导CDT产生·OH，二者协同实现ROS爆发，高效清除肿瘤(体内抑制率达96.01%)并诱导ICD。

在重塑方面，PDT/CDT诱导的ICD联合Mn²⁺激活cGAS-STING通路，促进DC成熟与T细胞浸润；同时CMCS氨基与CE邻苯二酚结构捕获肿瘤抗原，增强抗原呈递，有效逆转免疫抑制微环境，激发系统性抗肿瘤免疫。另外，CMCGel通过调控炎症、纤维化及组织修复相关通路，重塑组织修复微环境，为POPF修复铺平道路。

在修复方面，CMCGel具有耐酶粘附特性，在胰瘘部位实现持久机械封闭，有效阻止多种酶泄露；同时促进ECM重塑与血管生成，加速胰瘘愈合。该水凝胶在模拟胰液中48小时粘附强度仅下降8.17%，使腹腔灌洗液脂肪酶和淀粉酶分别降低92.43%和55.71%，血清PCT和CRP分别降低51.60%和46.53%。

这一pH/激光双重调控策略将肿瘤清除、免疫重塑与胰瘘修复整合于单一平台，为胰腺癌围手术期管理提供了具有临床前景的新方案。

高洁

本文通讯作者

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院) 临床研究中心研究员

▍主要研究领域

数据驱动纳米药物防治消化道肿瘤

▍主要研究成果

医学博士，研究员，博士生导师，独立课题组长，上海市航海医学与药械转化重点实验室副主任，就职于海军军医大学第一附属医院（长海医院）临床研究中心。英国皇家生物学会会士（FRSB）。主攻数据驱动纳米药物防治消化道肿瘤，提出“清除–重塑–修复”（3R）整合策略，贯穿炎-癌转化全链条。以通讯/第一作者发表 SCI 论文 135 篇（累计 IF 1260，单篇最高 38.5，6篇>20，63篇>10），H 指数 45，ESI 热点/高被引论文 16 篇；封面文章10篇；主持国家及省部级基金 14 项（5项国自然，484 万元）；授权专利 13 项，第一主编专著 2 部；荣获2026年全球前 2% 顶尖科学家、上海市自然科学奖二等奖等荣誉，担任 21 本 SCI 期刊编委/客座主编。

▍Email：gaojiehighclea@smmu.edu.cn

王凯旋

本文通讯作者

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院) 消化内科主任医师 教授

▍主要研究领域

胰腺疾病治疗

▍主要研究成果

医学博士，硕士生导师。中华消化内镜学会等多家学会委员，上海市消化内镜学会超声内镜学组副组长。国际首创EUS引导下腹腔神经节碘125粒子植入术治疗晚期胰腺癌疼痛，国内最早开展超声内镜引导下胆胰管、胆囊穿刺引流及胃肠吻合术。主持国家自然科学基金面上项目2项及省部级基金2项，获上海市科技进步一等奖2项，授权专利9项。发表论著40余篇，SCI论著31篇(第一/通讯19篇，其中6篇发表于国际顶级内镜杂志GIE及Endoscopy)。主编专著2部，副主编2部，参编国家规划教材2部。

▍Email：wangkaixuan224007@163.com

杜奕奇

本文通讯作者

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院) 消化内科主任医师 教授

▍主要研究领域

消化性疾病治疗

▍主要研究成果

海军军医大学长海医院消化内科副主任、主任医师、教授。同时担任中华医学会消化病学分会委员、幽门螺杆菌学组委员、中国医师协会理事以及上海市消化病学会副主任委员。研究领域涵盖幽门螺杆菌筛查，以及非抗生素方案等幽门螺杆菌新型治疗方法。主持2项国家重点研发计划项目和8项国家自然科学基金项目，以第一作者或通讯作者发表在《Gut》等期刊SCI论文100余篇。作为第三完成人，曾两次荣获国家科技进步奖；作为第二完成人，曾两次荣获上海市科技进步奖。获国务院特殊津贴专家，并获评上海市领军人才和军队学科拔尖人才。

▍Email：duyiqi@hotmail.com

李兆申

本文通讯作者

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院) 消化内科主任医师 教授 

中国工程院院士

▍主要研究领域

消化性疾病治疗

▍主要研究成果

博士生导师，中国医学科学院学部委员，免疫与炎症全国重点实验室主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，中国医师协会内镜医师分会会长，上海市医学会副会长。从事医教研工作40年，在消化内镜和胰腺病领域系统创新：提出消化道肿瘤筛查新理念，研发两代胶囊内镜，建立质控与培训体系；建立慢性胰腺炎微创治疗新模式，创建多项胰腺病诊疗新技术。以第一/通讯作者发表SCI论文300余篇，被引4400余次，中文论文1500余篇；研究写入55部国际指南和33部英文专著，牵头制定指南或共识32部。主持国家科技支撑计划等课题43项，获国家发明专利25项，主编专著48部。以第一完成人获国家科技进步二等奖4项、何梁何利科技进步奖及首届中国医师奖。

▍Email：zhsl@vip.163.com

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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