澳门科技大学校长刘良院士：纳米中药提取物有效治疗类风湿性关节炎

ROS-Responsive Berberine Polymeric Micelles Effectively Suppressed the Inflammation of Rheumatoid Arthritis by Targeting Mitochondria

Xing-xing Fan, Meng-ze Xu, Elaine Lai-Han Leung, Cai Jun, Zhen Yuan*, Liang Liu*

Nano-Micro Lett.(2020)12:76

https://doi.org/10.1007/s40820-020-0410-x

本文亮点

1 ROS响应性纳米载药系统代表了一类针对炎症微环境的靶向治疗策略，根据其选择性释放原药的特点，能显著改善类风湿关节炎临床症状并且降低药物的毒副作用。

2 ROS反应性载体纳米平台与小檗碱的组合是治疗RA的潜在理想药物。

研究背景

类风湿性关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病，主要临床表现为关节滑膜炎症所致的关节肿痛，继而导致软骨和骨破坏、关节畸形和功能障碍而致残。目前尚无根治RA的理想药物，因此研发针对该疾病组织病理特征的靶向药物对于提高其疗效至关重要。我们在研究RA病理特性的过程中，发现滑膜细胞具有极高的活性氧(ROS)和线粒体超氧化物特征，进一步研究发现中药提取物小檗碱能显著升高该类细胞的活性氧浓度而诱导细胞死亡。根据这一特性，我们开发了活性氧响应的纳米小檗碱药物，藉以提高治疗RA的疗效。

内容简介

中国工程院院士、澳门科技大学刘良校长带领的科研团队与澳门大学袁振教授课题组合作，以传统中药小檗碱为模型药物，通过硒基嵌段共聚物作为活性氧响应纳米载体，使得小檗碱对类风湿关节炎的治疗作用提高了10倍，同时也揭示了其抗炎机理主要是靶向线粒体激活5′-单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通路并抑制脂肪生成，从而抑制类风湿关节炎成纤维细胞周期阻滞的抗炎机制。该文的通讯作者分别是澳门科技大学刘良校长和澳门大学袁振教授；澳科大中药质量研究国家重点实验室范星星助理教授和澳门大学徐孟泽博士是该文的共同第一作者，其他作者还包括澳科大的梁丽娴副教授和蔡俊博士。

图文导读

I ROS响应性纳米微胶束(BPseP)显著提高小檗碱的体外抗炎活性

在炎症的微环境中，由于许多细胞因子释放和细胞死亡，局部的氧自由基含量会显著的高于正常组织。根据这个特点，我们设计了一个炎症靶向输送的纳米载药系统。小檗碱作为工具药，借助氧自由基响应性纳米微胶束可以选择性的在炎症环境中释放并提高炎症细胞对它的吸收度。因此，BPseP可以有效促进小檗碱在类风湿关节炎组织中，特别是在耐药性的类风湿关节炎组织细胞内蓄积，从而提高药物的抗关节炎作用，增强疗效。

图1. 在含有高ROS水平的细胞中，BPseP的摄取显著增加。(a，b) LC-MS结果表明，与小檗碱相比，BPseP大大提高了小檗碱的细胞内和线粒体浓度。(c) BPseP和小檗碱对原代类风湿关节滑膜成纤维细胞的功效。(d) BPseP有效抑制细胞生长，其IC50值约为0.6 ug/mL。对于其他平行对照，未观察到明显的抑制作用。(e) 在不同类型的关节成纤维细胞之间检测BPseP的作用强度。(f) BPseP对类风湿关节滑膜细胞和甲氨蝶呤耐药的关节成纤维细胞的IC₅₀。

II ROS响应性纳米输送系统可以显著增强小檗碱在体内的抗关节炎药效

动物实验显示，纳米小檗碱微胶束(BPseP-小檗碱)的抗关节炎作用强度大于单用小檗碱10倍以上，并能显著抑制与炎症相关的关键细胞因子IL-1和IL-6的分泌。X射线成像研究结果亦表明，BPseP-小檗碱能显著减轻佐剂诱导关节炎大鼠的骨破坏。

图2. (a) 和(b) 小檗碱微胶束显著抑制关节炎大鼠后足水肿。(c) 小檗碱微胶束显著抑制炎症性细胞因子IL-1和IL-6分泌。(d) X-射线成像显示小檗碱微胶束能保护小鼠关节骨免受佐剂性关节炎大鼠骨破坏。

作者简介

刘良 讲座教授

本文第一通讯作者

中国工程院院士 美国国家发明家学会院士

澳门科技大学校长

▍主要研究领域

刘良院士是国际知名的中医内科学专家，长期从事中医药诊疗类风湿关节炎等风湿病临床研究及新药研发。研究团队首次在国际上创建了类风湿关节炎等风湿病IgG硫酸化N-糖链分子诊断新方法，国际学术期刊Nature Reviews Rheumatology为此专门发表研究亮点新闻，认为该方法解决了血清抗体阴性风湿病难诊断的技术难题。此外，亦成功研发全国首个中药缓释剂——正清风痛宁缓释片，被纳入国家基本药物和医保药物双目录，在全国广泛应用于治疗类风湿关节炎等疾病。

▍主要研究成果

刘院士已在SCI英文学术期刊发表研究论文230余篇，累计影响因子逾1060，包括Science和Nature增刊, Nature Medicine, Annals of the Rheumatic Diseases, Nature Communications, Microbiome, Pharmacology& Therapeutics等国际期刊，获国际专利授权27项。主要研究成果曾获得国家科技进步二等奖2项，国家教育部自然科学一等奖2项，澳门特区政府自然科学一等奖1项。刘院士亦兼任世界卫生组织(WHO)传统医学项目顾问和专家组主席、国际标准化组织 (ISO)中医药技术委员会ISO/TC249第一工作组主席、世界中医药学会联合会中医药免疫专业委员会会长、澳门风湿病研究国际合作联盟主席，以及知名期刊Phytomedicine副主编和Pharmacological Research荣誉编辑等学术职务。

袁振 副教授

本文第二通讯作者

澳门大学健康科学学院认知与脑科学中心

▍主要研究领域

主要从事生物医学光子学，光学分子影像以及神经科学和脑功能成像的研究。

▍主要研究成果

袁振教授在脑神经科学和生物医学光子学等领域取得一系列一流国际广泛认可科研成果。在Behaviour Research and Therapy, Neuroscience, The Journal of Clinical Psychiatry, Brain Topography， Neurophotonics, Biological Psychiatry, Journal of Magnetic Resonance Imaging ， Journal of Autism and Developmental Disorders等重要脑科学杂志，以及Advanced Functional Materials, Nano Letters, ACS Nano, Biomaterials, Nanoscale, Theranostics, ACS Appl. Mater. Interfaces, Optics Letters, Optics Express, Applied Physics Letters 等国际顶尖生物医学光子学杂志发表SCI期刊论文近200篇,大多数为通讯作者。袁振教授现任Quantitative Imaging in Medicine and Surgery编委, BMC Medical Imaging和 Frontiers in Human Neuroscience 副主编, 是 OSA 和SPIE高级会员，中国生物医学光子学会委员，澳门核医学和分子影像协会副主席。

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报》编辑部

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