上海长征医院魏锐利等：给干细胞装上“纳米背包”，让再生治疗从被动递送走向主动微环境调控

A Universal Bio-Hybrid Nanoparticle Backpack Platform Endows Stem Cells with Microenvironmental Resilience and Sustained Paracrine Signaling

Yuqing Chen†, Ying Yang†, Shuo Yang†, Xingyi Shu, Zhiyong Liu, Jian Song, Ya-Xuan Zhu*, Han Lin*, Ruili Wei*, Jianlin Shi

Nano-Micro Letters (2026)18: 441

https://doi.org/10.1007/s40820-026-02308-3

本文亮点

1. 背包构建，长效负载：展示了一种基于点击化学反应的细胞背包策略，实现了IGF-1在干细胞表面的长效负载。这一策略不仅能够有效保证IGF-1的稳定性还能够实现其在损伤部位的靶向富集和定向释放，从而起到增强干细胞自身存活、增殖、迁移及旁分泌修复信号的调控作用。

2. 角膜修复，多维再生：在严苛的角膜化学损伤模型中，工程化干细胞显著促进上皮修复、透明度恢复、神经再支配和角膜缘干细胞活化，同时抑制炎症、纤维化、新生血管和淋巴管生成；相较于单纯干细胞治疗，透明度恢复提升63.6%，角膜缺损修复效率提升76.9%。

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研究背景

间充质干细胞，尤其是脂肪来源间充质干细胞，因其免疫调节、旁分泌支持和组织修复潜力，被广泛用于再生医学研究。然而，在真实损伤组织中，干细胞治疗往往面临一个核心难题：细胞不是简单“送到”损伤部位就能发挥作用，损伤微环境本身会迅速削弱其功能。在炎症和损伤区域，过量活性氧、炎症因子、纤维化信号和快速清除机制会共同导致移植干细胞存活率下降、驻留时间缩短和旁分泌效应减弱。因此，传统干细胞治疗常常出现“细胞到了，但作用不够持久、不够强”的问题。另一方面，单纯使用生长因子或纳米药物也存在局部生物利用度低、易扩散清除、缺乏活细胞动态响应能力等局限。如何把干细胞的生物适应性与纳米材料的可编程递送能力结合起来，成为提升再生治疗效果的重要方向。我们选取角膜化学损伤作为验证模型。它不仅会造成角膜上皮缺损，还会诱发氧化应激、炎症浸润、角膜混浊、基质纤维化、新生血管、淋巴管生成、神经损伤以及角膜缘干细胞功能障碍。因此，真正有效的治疗并不只是让伤口闭合，而是需要实现上皮、屏障、神经、干细胞生态位和透明度的多维度重建。

内容简介

针对干细胞治疗在损伤微环境中功能受限的问题，上海长征医院魏锐利教授团队与中科院上海硅酸盐研究所/同济大学施剑林院士团队提出了一种通用生物杂化“干细胞纳米背包”策略。该策略以树枝状介孔硅纳米颗粒为药物储库，将再生因子IGF-1装载其中，并通过DBCO/N₃生物正交点击化学将其温和锚定在ADSCs表面。这样，干细胞不再只是被动进入损伤组织，而是被改造为携带可持续释放药物的“活性治疗单元”。在这一体系中，ADSCs负责感知和响应损伤微环境，提供天然的旁分泌调控能力；DMSN纳米背包则作为可编程递送模块，实现IGF-1的局部稳定负载和持续释放。二者结合后，工程化ADSC-IGF1@DMSN不仅自身更能抵抗氧化应激，还能通过增强旁分泌信号改善周围受损细胞状态，最终推动角膜组织从炎症损伤状态转向再生修复状态。

图文导读

I 干细胞纳米背包构建，实现IGF-1长效负载

如图1所示，为了实现IGF-1在干细胞表面的长效负载，作者首先合成了树枝状介孔硅纳米颗粒并在其表面进行DBCO的修饰。接下来通过NHS-PEG-N3与干细胞表面氨基反应实现了干细胞表面的叠氮化修饰，并通过点击化学反应在温和条件下将介孔硅纳米颗粒共价接枝于干细胞表面，形成干细胞纳米背包。扫描电子显微镜和激光共聚焦显微镜结果都证明了纳米背包在干细胞表面的有效负载和长效锚定。进一步利用该背包进行IGF-1的负载，从而使IGF-1能够长效负载于干细胞表面实现高效靶向和持续释放。

图1. 干细胞纳米背包的构建及其在干细胞表面的锚定效果评价。

II 纳米背包强化干细胞抗逆能力：促进ADSC在氧化应激条件下的存活、增殖与迁移

损伤组织中的高ROS水平是限制MSC治疗效果的重要原因。为验证工程化纳米背包能否增强ADSC对氧化应激的抵抗能力，作者构建了H₂O₂诱导的氧化损伤模型(图2)。结果显示，与普通ADSC相比，ADSC-IGF1@DMSN能够更有效降低细胞内ROS水平，说明纳米背包显著增强了ADSC在不利微环境中的抗逆能力。同时，EdU增殖实验、Transwell迁移实验和划痕实验表明，工程化ADSC具有更高的增殖活性和迁移能力。进一步的Western blot结果显示，ADSC-IGF1@DMSN中AKT相关信号被激活。AKT通路与细胞存活、增殖和组织修复密切相关，这为工程化ADSC增强修复性能提供了分子层面的支持。这表明，该纳米背包并非仅附着于细胞表面，而是能够显著增强干细胞在不利微环境中的存活、增殖和迁移能力，从而提升其再生修复效能。

图2. ADSC-IGF1@DMSN增强干细胞ROS清除能力、增殖能力和迁移修复能力。

III 工程化ADSC改善角膜上皮细胞微环境：促进HCEs增殖和迁移

干细胞治疗的关键并不仅仅在于干细胞自身状态，更在于它能否通过旁分泌作用改善周围受损细胞的微环境。为此，作者进一步考察了ADSC-IGF1@DMSN对人角膜上皮细胞HCEs的保护和修复作用(图3)。在H₂O₂诱导的氧化损伤条件下，ADSC-IGF1@DMSN共培养组中的HCEs表现出最低的ROS水平，提示工程化干细胞能够有效缓冲角膜上皮细胞所处的氧化应激环境。随后，EdU、Transwell和划痕实验进一步表明，ADSC-IGF1@DMSN显著促进HCEs增殖和迁移，效果优于普通ADSC或单独IGF-1处理。条件培养基实验也显示，ADSC-IGF1@DMSN来源的培养基可加速HCEs伤口闭合，并伴随HGF水平升高，证明其旁分泌修复信号得到增强。这些结果表明，纳米背包平台不仅增强了干细胞自身的抗逆能力，还通过强化旁分泌信号，提升了其对受损角膜上皮细胞的保护与修复作用。

图3. ADSC-IGF1@DMSN通过增强旁分泌信号促进角膜上皮细胞抗氧化、增殖和迁移。

IV 在角膜化学损伤模型中实现更强结构与功能修复

在体内实验中，作者建立了小鼠角膜化学损伤模型，并设置PBS、ADSC、IGF-1和ADSC-IGF1@DMSN等治疗组，以系统评估工程化干细胞纳米背包的修复效果(图4)。裂隙灯观察显示，损伤后PBS组角膜持续混浊，而ADSC-IGF1@DMSN治疗组角膜透明度恢复最为明显。定量分析表明，相比普通ADSC治疗，ADSC-IGF1@DMSN使角膜混浊评分从1.375降低至0.5，透明度改善效率提高63.6%。荧光素钠染色进一步显示，ADSC-IGF1@DMSN显著加快角膜上皮缺损闭合。与ADSC组相比，工程化ADSC组将角膜缺损评分从1.625降低至0.375，相当于角膜修复效率提升76.9%。第14天时，ADSC-IGF1@DMSN组角膜上皮几乎完全闭合，形态接近正常组织。这些结果表明，与单纯生长因子递送或干细胞治疗相比，ADSC-IGF1@DMSN能够在严苛损伤微环境中实现更强的组织结构和功能恢复。

图4. ADSC-IGF1@DMSN在小鼠角膜化学损伤模型中显著提升角膜透明度恢复和上皮缺损修复。

V 重建上皮屏障、激活角膜上皮程序与角膜缘干细胞活化

角膜修复不仅需要伤口闭合，还需要功能性上皮屏障重建。作者通过ZO-1和E-cadherin染色评估角膜上皮屏障完整性。结果显示，ADSC-IGF1@DMSN治疗后，ZO-1和E-cadherin呈现更加连续、清晰的表达模式，接近正常角膜，说明其能够有效促进上皮紧密连接和细胞黏附结构恢复(图5)。进一步地，PAX6染色显示，ADSC-IGF1@DMSN显著增加角膜上皮细胞中PAX6阳性细胞比例。PAX6是维持角膜上皮命运和稳态的重要转录因子，这提示工程化干细胞能够激活角膜上皮再生程序。此外，作者利用p63/Ki67双染评估角膜缘干细胞的活化状态。结果显示，ADSC-IGF1@DMSN组角膜缘基底层中p63⁺/Ki67⁺细胞数量显著增加，说明该平台能够促进LSCs进入活化和增殖状态，从而支持角膜上皮长期再生。

图5. ADSC-IGF1@DMSN促进角膜上皮屏障重建、PAX6表达恢复和角膜缘干细胞活化。

VI 抑制新生血管、淋巴管生成和纤维化，保护角膜透明度

角膜化学损伤后的持续炎症常常诱导病理性新生血管、淋巴管生成和基质纤维化，这些改变会破坏角膜透明性，是导致视力下降的重要原因。作者通过VEGF-A、CD31和LYVE1染色分别评估促血管生成信号、新生血管和淋巴管形成。结果显示，PBS组角膜中VEGF-A表达强烈，并伴随大量CD31⁺血管和LYVE1⁺淋巴管形成；而ADSC-IGF1@DMSN治疗显著降低这些病理性血管重塑信号。定量结果显示，PBS组新生毛细血管数量为11.75 ± 3.40/视野，而ADSC-IGF1@DMSN组仅为1.00 ± 0.82/视野；淋巴管密度也从5.00 ± 0.82/视野降低至0.75 ± 0.50/视野。同时，α-SMA和Collagen III染色显示，ADSC-IGF1@DMSN显著抑制肌成纤维细胞活化和异常细胞外基质沉积，说明其具有明显的抗纤维化作用(图6)。由此可见，该平台通过抑制炎症相关血管化和纤维化，帮助保护角膜透明度。

图6. ADSC-IGF1@DMSN抑制角膜损伤后的血管化、淋巴管生成和纤维化重塑。

VII 重塑炎症微环境：NF-κB/MAPK相关炎症通路被显著抑制

为了进一步理解ADSC-IGF1@DMSN如何实现多维修复，作者对正常角膜、PBS处理损伤角膜和ADSC-IGF1@DMSN处理损伤角膜进行了转录组分析。结果显示，角膜化学损伤显著上调多种与炎症、趋化、基质降解和纤维化相关的基因，如Ccr1、Ccr7、Cxcr2、Ccl22、Mmp9、Mmp13、Saa3和Tnfsf14等；而ADSC-IGF1@DMSN治疗后，这些基因表达显著降低。GSEA结果进一步显示，NF-κB和趋化因子信号通路在损伤后被激活，而在ADSC-IGF1@DMSN治疗后受到抑制。蛋白水平验证也显示，ADSC-IGF1@DMSN可降低NF-κB p65以及MAPK相关信号分子的磷酸化水平，并下调IL-1β和IL-6等炎症因子表达(图7)。这说明工程化干细胞纳米背包能够将损伤后的炎症微环境重塑为更有利于再生修复的状态。需要指出的是，目前NF-κB/MAPK变化与治疗效果之间主要体现为相关性，未来仍需通过特异性通路抑制或激活实验进一步验证其因果作用。

图7. 转录组和蛋白验证显示ADSC-IGF1@DMSN通过抑制NF-κB/MAPK相关炎症信号重塑损伤微环境。

VIII 总结

本研究提出了一种基于点击化学反应的干细胞背包构建策略，实现了IGF-1在干细胞表面的长效稳定负载，使干细胞同时获得更强的微环境抗逆能力和持续旁分泌信号输出能力。在角膜化学损伤模型中，ADSC-IGF1@DMSN不仅显著促进角膜上皮闭合和透明度恢复，还能够重建上皮屏障、激活角膜缘干细胞、促进角膜神经再生，并抑制炎症、纤维化、新生血管和淋巴管生成。更重要的是，这一策略将干细胞治疗从传统的“被动递送”推进到“主动微环境调控”：干细胞不再只是进入损伤部位的治疗载体，而是被改造为能够感知、抵抗并重塑损伤微环境的活性治疗平台。由于该纳米背包具有模块化、可换载的特点，未来有望拓展至其他面临氧化应激、炎症和纤维化挑战的组织损伤修复场景。

作者简介

魏锐利

本文通讯作者

海军军医大学第二附属医院(上海长征医院) 主任医师、教授

▍主要研究领域

眼眶病、眼眶肿瘤，在眼眶病、眼眶肿瘤的影像学诊断、眼眶肿瘤的微创手术治疗、眼眶肿瘤手术的视功能保全、眼眶血管畸形的介入治疗、甲状腺相关眼病的手术治疗等研究领域均达到国内领先乃至国际先进水平。

▍主要研究成果

以第一完成人先后获得9项国家自然基金资助，上海市科委纳米专项研究基金5项，军队科研基金4项，其它基金10余项。上海市科技进步二等奖1项、军队医疗成果二等奖2项，上海市临床医疗成果奖三等奖1项、军队科技进步三等奖3项。以第一作者或通讯作者发表SCI论文100余篇，单篇最高影响因子53.484分。主编专著2部，副主编专著1部，参编专著6部。总后勤部“优秀共产党员”，上海市卫生局先进工作者行政记大功一次，先后四次荣立三等功，其中战功一次，2015年荣获“青年英才奖”。

先后担任全国眼眶病、眼整形学组委员、中国超声医学学会眼科专业委员会常务委员、全国医师学会眼科学分会委员、上海市医师协会眼科分会副会长、解放军眼科专业委员会副主任委员、中西医结合上海眼科分会副主任委员、神经眼科学组副组长、中华医学会上海眼科分会副主任委员，上海市医学眼科分会眼肿瘤及眼整形学组名誉组长等学术职务。

▍Email：ruiliwei@smmu.edu.cn

林翰

本文通讯作者

中国科学院上海硅酸盐研究所研究员

▍主要研究领域

纳米催化抗肿瘤及免疫调控、纳米催化抗感染及免疫调控、纳米催化抗炎症及神经调控。

▍主要研究成果

2024年国家优秀青年科学基金获得者，科睿唯安“全球高被引科学家”；入选中国科学院青年创新促进会、中国科协青年人才托举工程、上海科技青年35人引领计划、上海市启明星计划。担任学术期刊《Exploration》、《Organoid Research》副主编、《Fundamental Research》、《Materials Today Bio》编委和学术编辑、中国科学院青年创新促进会化学与材料分会副会长。研究工作聚焦低维纳米材料的可控化学合成、理论模拟、物化性能探索和纳米催化医学等应用基础研究。发表第一作者或通讯作者论文70篇，包括Nat. Biomed. Eng., Cell Biomater., Nat. Commun., Sci. Adv., J. Am. Chem.l Soc, Angew Chem. Int. Ed., Chem, Chem. Soc. Rev., Adv. Mater.等，其中14篇ESI高被引论文。SCI论文引用数超过17000次，H-index = 56，相关成果授权国家发明专利15项。获上海医学科技奖二等奖、中国科学院院长特别奖、中国科学院优秀博士学位论文等奖励。在研项目包括国家自然科学基金委优秀青年科学基金项目/面上项目/青年科学基金项目、上海市自然科学基金面上项目等。

▍Email：linhan@mail.sic.ac.cn

祝雅璇

本文通讯作者

同济大学附属第十人民医院研究员

▍主要研究领域

光控精准药物递送平台开发，仿生智能药物系统构建，响应性纳米催化材料的抗炎应用。

▍主要研究成果

以第一作者/通讯作者身份在Sci. Adv.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Funct. Mater.、ACS Nano、Nano Lett.、Adv. Sci. 等高水平SCI期刊上发表论文20余篇，引用4000余次，H-index 38。授权国家发明专利十余项。主持国家自然科学基金面上项目、青年项目、博士后创新人才计划、中国博士后基金面上项目以及上海市“超级博士后”激励计划等项目，并参与多项国家及省部级项目。担任Exploration、BMEMat、Nano TransMed、Oncol. Transl. Med.等期刊的青年编委。

▍Email：yxzhu1994@tongji.edu.cn

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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