施剑林院士团队：病理自适应单原子纳米催化剂，用于糖尿病术后管理

Bi-Polar Bioenergetic Intervention via a Pathology Self-Adaptive Single-Atom Nanocatalyst for Diabetic Tumor Postoperative Management

Jiajie Chen, Jimin Huang, Zhibo Yang, Kai Tang, Chengtie Wu, Huamao Ye*, Jianlin Shi*, Yufang Zhu*

Nano-Micro Letters (2026)18: 346

https://doi.org/10.1007/s40820-026-02169-w

本文亮点

1. 一材双用，病理自适应：构建了高密度、结构明确的铂单原子纳米催化剂 PtSNC，可根据肿瘤微环境与糖尿病创面微环境的差异，自适应表现出不同的多类酶催化活性，提出“双向生物能量干预”策略。

2. 抗肿瘤复发与促创面愈合同步实现：在酸性、NADH过表达的肿瘤区域，PtSNC消耗 NADH 并生成高反应性 Pt=O 物种，诱导能量代谢崩溃及铁死亡/凋亡；而在中性的糖尿病创面中，PtSNC则纠正高糖诱发的NAD⁺/NADH 失衡和能量代谢紊乱，缓解氧化应激和缺氧，促进血管生成与组织再生。

3. 糖尿病黑色素瘤术后模型验证：PtSNC在小鼠糖尿病黑色素瘤切除模型中实现高达98.3%的肿瘤复发抑制，同时显著加速手术创面愈合，并表现出良好的生物安全性。

研究背景

糖尿病肿瘤术后管理是一类典型的“左右为难”治疗场景。一方面，高血糖状态会提高肿瘤发生风险，并恶化多种癌症的预后；对于黑色素瘤等实体瘤而言，手术切除仍是主要治疗方式，但糖尿病患者术后往往同时面临慢性创面难愈合、感染风险升高和肿瘤易复发等问题。

更棘手的是，同样的高糖环境会在肿瘤细胞和创面正常细胞中诱发完全不同的代谢适应。对于糖尿病创面中的正常细胞，高糖会打乱NAD⁺/NADH氧化还原平衡，造成 NADH 过量、NAD⁺不足，进一步引发线粒体功能障碍、ATP 生成下降、氧化应激和炎症反应，从而延缓创面修复。相反，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞却能够利用高糖维持旺盛的糖酵解和氧化磷酸化，满足快速增殖和迁移的能量需求，并通过抗氧化防御系统维持氧化还原稳态。

这就形成了糖尿病肿瘤术后的核心问题：高糖环境有利于肿瘤进展，但不利于创面修复。传统治疗策略很难同时满足两种几乎相反的病理需求：既要在残余肿瘤中“断能量、促死亡”，又要在糖尿病创面中“补能量、促再生”。因此，如何开发一种能够根据病理微环境自适应匹配功能的治疗体系，成为解决糖尿病肿瘤术后管理难题的关键。

内容简介

针对糖尿病肿瘤术后“促肿瘤复发”和“抑创面愈合”并存的复杂病理困境，本研究提出了一种病理自适应单原子催化治疗策略。中国科学院上硅所朱钰方/施剑林、长海医院叶华茂团队构建了铂单原子纳米催化剂 PtSNC，并利用其在不同微环境下的自选择性多类酶催化活性，分别干预肿瘤残留区和糖尿病创面区的能量代谢。在酸性且 NADH 过表达的肿瘤微环境中，PtSNC表现出类NADH 氧化酶(NOX)、类氧化酶(OXD)和类过氧化物酶(POD)活性，持续消耗 NADH储备并生成高反应性的Pt=O中间体，破坏肿瘤细胞线粒体电子传递链和能量代谢，降低ATP生成，并诱导氧化应激，造成铁死亡和凋亡，从而清除残余肿瘤细胞。而在近中性的糖尿病创面中，PtSNC则发挥类NOX、类过氧化氢酶(CAT)和类超氧化物歧化酶(SOD)级联催化作用，帮助恢复NAD⁺/NADH平衡，清除过量ROS，缓解局部缺氧和炎症，重启受损正常细胞的能量代谢，促进细胞增殖、迁移、血管生成和胶原沉积。这种“一颗催化剂，两种病理命运”的设计，使PtSNC在残余肿瘤中扮演“能量刹车”，在糖尿病创面中化身“修复引擎”，为糖尿病肿瘤术后同步抗复发与促愈合提供了新的纳米催化医学思路。

图文导读

I 双向生物能量干预：一边“断能”，一边“补能”

如图1所示，糖尿病肿瘤术后微环境包含两个高度矛盾的区域：残余肿瘤组织和糖尿病手术创面。PtSNC的设计思路并不是简单地“杀伤”或“抗氧化”，而是利用两类病灶在pH、NADH水平、ROS状态和代谢需求上的差异，实现病理环境驱动的功能自适应。在肿瘤端，PtSNC通过类NOX/OXD/POD催化作用，消耗NADH储备并放大Pt=O介导的促氧化反应，最终导致肿瘤细胞能量代谢崩溃；在糖尿病创面端，PtSNC则通过类NOX/CAT/SOD催化作用，恢复NAD⁺/NADH稳态和正常能量代谢、清除ROS并补充氧气，帮助正常组织从高糖损伤中“回血”。

图1. PtSNC的病理自适应多类酶催化机制及糖尿病肿瘤术后治疗示意图。

II 高密度Pt-N₄单原子位点：构建可用于生物催化的核心活性中心

为了获得结构明确、活性位点丰富且适合生物应用的单原子催化剂，作者采用基于金属有机框架(MOF)的混合配体策略，以PCN-224为氮富集前驱体，通过调控引入金属卟啉配体TCPP(Pt)，在三维骨架中预先限域Pt原子，随后经热解和酸蚀得到Pt锚定的氮掺杂碳纳米结构，即PtSNC。HAADF-STEM、XPS、XANES/EXAFS等结果共同证明，PtSNC中Pt以原子级分散形式存在，并形成 Pt-N₄配位结构；ICP-MS测得Pt负载量高达4.15 wt%。PEG修饰进一步提升了PtSNC的胶体稳定性和生物相容性，为后续生物治疗研究奠定基础。

图2. PtSNC的合成路线与单原子结构表征。

III pH响应多类酶催化：酸性环境“促氧化”，中性环境“抗氧化”

PtSNC最关键的特点在于其催化行为随病理环境变化而改变。在中性或偏碱性条件下，PtSNC的类CAT、SOD和NOX催化级联可以调节NAD⁺/NADH水平、清除H₂O₂和O₂˙⁻，并产生 O₂，从而有利于糖尿病创面修复。相反，在酸性条件下，PtSNC的类OXD、POD和NOX催化活性被激活，可生成大量高反应性的Pt=O物种，并持续减少NADH水平，推动氧化反应发生。DFT计算还显示，Pt=O物种在热力学上有利于将GSH氧化为GSSG，说明其具备重塑肿瘤细胞氧化还原状态的能力。

图3. PtSNC的类NOX催化活性及NADH催化氧化机制。

图4. PtSNC的类CAT/SOD/OXD/POD催化活性及抗氧化/促氧化催化机制。

IV 正常细胞端：纠正高糖诱导的能量代谢紊乱，恢复细胞修复活力

在明确PtSNC的自适应多类酶催化特性后，作者首先考察了其对正常细胞的调控作用。糖尿病创面中的正常细胞长期处于高糖环境，容易出现NAD⁺/NADH比值下降、线粒体功能受损、ATP生成不足和ROS累积等问题，进而削弱细胞增殖、迁移及血管生成能力。在HUVECs、HaCaTs和HDFs等正常细胞中，PtSNC表现出良好的生物相容性，并可提高细胞内NAD⁺/NADH比值。随后，作者以高糖损伤的HUVECs为代表模型，进一步验证其对内皮细胞能量代谢紊乱的修复作用。结果显示，PtSNC通过类NOX/CAT/SOD催化作用恢复高糖损伤内皮细胞的ATP生成，改善线粒体功能，降低ROS水平，并缓解缺氧状态。这些代谢改善进一步转化为细胞功能恢复。经PtSNC处理后，高糖损伤内皮细胞的增殖、迁移和侵袭能力均得到提升，说明PtSNC能够通过重塑细胞生物能状态，唤醒正常细胞的组织修复潜能。

图5. PtSNC在高糖损伤内皮细胞中恢复NAD⁺/NADH稳态、改善线粒体功能并增强细胞修复活力。

V 肿瘤细胞端：诱导能量代谢崩溃，触发铁死亡/凋亡

随后，作者进一步验证了PtSNC对肿瘤细胞的作用。与正常细胞不同，肿瘤细胞在高糖环境下依赖糖酵解和氧化磷酸化获取能量，并通过GSH/GPX4等抗氧化系统维持氧化还原稳态，从而支持其快速增殖和侵袭。在模拟肿瘤微环境中，PtSNC的催化功能转变为类NOX、OXD和POD活性。一方面，PtSNC 持续消耗肿瘤细胞中过量积累的NADH，削弱能量代谢基础，导致ATP供应下降和线粒体功能受损；另一方面，PtSNC利用肿瘤微环境中的 O₂和H₂O₂生成高反应性Pt=O物种，进一步放大氧化应激。这种“代谢断供+氧化放大”的双重作用有效打破了高糖环境下肿瘤细胞的生存优势。实验结果显示，PtSNC处理后B16F10黑色素瘤细胞内GSH被消耗，GPX4表达下调，脂质过氧化水平升高，说明铁死亡过程被激活；同时Caspase-3激活表明，细胞凋亡也参与了PtSNC介导的肿瘤杀伤。由此，PtSNC实现了从能量代谢干预到多模式细胞死亡诱导的连续打击。

图6. PtSNC通过NADH耗竭、高活性Pt=O生成诱导高糖环境肿瘤细胞死亡。

VI 动物模型验证：从单一病灶到术后联合场景，实现抗复发与促愈合同步统一

在完成细胞层面的机制验证后，作者进一步通过动物模型评估PtSNC的体内治疗效果。在单纯糖尿病创面模型中，PtSNC显著加快创面闭合，第15天创面接近完全愈合。组织学结果显示，PtSNC可促进新生表皮形成、胶原沉积和血管生成，同时减轻局部炎症与氧化应激，说明其能够有效改善糖尿病创面的修复微环境。在单纯黑色素瘤模型中，PtSNC明显抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。肿瘤组织分析表明，PtSNC可消耗NADH、降低GSH和GPX4水平，并增强脂质过氧化，从而破坏肿瘤细胞的能量代谢和抗氧化防线，诱导肿瘤细胞死亡。最后，在更贴近临床场景的糖尿病黑色素瘤术后模型中，PtSNC展现出同步抗复发与促愈合的综合优势。相比PBS、维生素C和DOX等对照组，PtSNC处理组既能促进手术创面持续闭合，又能显著抑制残余肿瘤复发。组织学结果进一步证明，PtSNC在创面区域促进再上皮化、胶原沉积和血管生成，而在肿瘤区域抑制细胞增殖并诱导细胞死亡。上述结果表明，PtSNC能够根据不同病理区域发挥自适应调控作用：在糖尿病创面中改善修复微环境，在肿瘤组织中破坏代谢稳态，从而实现术后抗复发与促愈合的同步统一。同时，在本研究给药条件下，PtSNC未引起明显体重、血糖及主要器官异常，初步显示出良好的生物安全性。

图7. PtSNC在单纯糖尿病创面、单纯肿瘤及糖尿病肿瘤术后联合模型中的体内治疗效果。

VII 总结

本研究围绕糖尿病肿瘤术后易肿瘤复发与创面难愈合的问题，提出了一种基于PtSNC的病理自适应单原子催化治疗策略。该策略的核心不是单纯杀伤肿瘤或单纯促进修复，而是利用肿瘤微环境与糖尿病创面微环境之间的差异，实现“同一材料、双向调控”。

在肿瘤区域，PtSNC通过类NOX/OXD/POD催化作用，消耗NADH、生成 Pt=O物种、打破能量代谢和氧化还原稳态，诱导铁死亡和凋亡，从而抑制残余肿瘤复发。在糖尿病创面区域，PtSNC通过类NOX/CAT/SOD催化作用，恢复NAD⁺/NADH平衡和能量代谢稳态，清除ROS，缓解缺氧，恢复细胞修复功能，促进血管生成、胶原沉积和组织再生，从而加速慢性创面愈合。

这种“双向生物能量干预”策略在糖尿病黑色素瘤术后模型中实现了98.3%的肿瘤复发抑制率，并同步促进手术创面愈合，展示了单原子催化医学在复杂代谢性疾病和肿瘤术后精准治疗中的应用潜力。

作者简介

陈佳杰博士、黄继民博士为本文共同第一作者；海军军医大学长海医院叶华茂副主任医师、中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林研究员、朱钰方研究员为本文共同通讯作者。

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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