东南大学张宇、武昊安/郑大一附院荆自伟等综述：破解单原子纳米酶稳定性难题的创新策略

研究背景

单原子纳米酶(SAzymes)凭借最大化的原子利用效率和精准调控的金属- 载体相互作用，展现出超越传统纳米酶的催化效率，其漆酶样活性最高可达天然酶的4.72倍，部分SAzymes的催化亲和力更是比天然酶高出5-20倍，在疾病诊断、肿瘤治疗、抗菌抗炎等生物医学领域掀起研究热潮。然而，金属原子团聚、高温下配体键断裂、环境耐受性不足、生物安全性风险及催化长效性有限等稳定性瓶颈，严重阻碍了其从实验室走向临床应用。例如，未优化的Fe-N₄单原子纳米酶在室温储存8周后，过氧化物酶(POD)活性显著下降，Fe-N-C类SAzymes 在酸性介质中易受自由基攻击导致Fe原子脱落，这些问题都成为其临床转化的关键障碍。如何系统性解决这些稳定性难题，实现单原子纳米酶的临床转化，成为该领域亟待突破的核心科学挑战。

Innovative Strategies to Overcome Stability Challenges of Single Atom Nanozymes

Rong Guo , Qiuzheng Du, Yaping He , Haoan Wu* , Yu Zhang*,Ziwei Jing*

Nano-Micro Letters (2026)18: 100

https://doi.org/10.1007/s40820-025-01939-2

本文亮点

1. 全景聚焦，直击痛点：全面梳理了单原子纳米酶在实际应用中面临的五大稳定性挑战，涵盖原子团聚、键合断裂、环境适应、生物安全及长效催化等关键维度，为靶向解决方案提供清晰靶点。

2. 多维策略，协同破局：提出合成工艺优化、表面修饰、动态响应设计三大核心策略体系，包含空间限制、配位位点设计、双金属协同等细分技术路径，实现稳定性与催化性能的同步提升。

3. 临床导向，蓝图明确：构建“结构可预测、活性可调控、生物可兼容、规模可制备”四维发展路线图，为单原子纳米酶从基础研究向临床工具的转化提供明确指引。

内容简介

针对单原子纳米酶在临床转化中的稳定性瓶颈，东南大学张宇、武昊安团队联合郑大一附院荆自伟，开展了系统性的稳定性提升研究。该团队通过深入解析单原子纳米酶的结构-活性-稳定性关联机制，提出了多层次、全方位的创新解决方案：在合成环节，通过空间限制策略实现金属原子的原子级分散，借助配位位点设计强化金属-载体相互作用，利用双金属协同、缺陷工程等技术提升催化稳定性；在表面改性方面，通过靶向分子修饰实现精准递送，减少非特异性分布，提升生物相容性；在响应设计上，构建 pH、光等环境响应型体系，实现催化活性的按需激活，降低体内无效消耗。这些策略协同作用，有效解决了单原子纳米酶在复杂生物环境中的稳定性难题，显著提升了其在疾病诊断与治疗中的可靠性和安全性。

图文导读

I 稳定性挑战的核心症结

单原子纳米酶的稳定性问题源于其独特的原子级结构特性：高表面自由能导致金属原子易迁移团聚，高温或极端环境下配体键易断裂，生理环境中的离子、生物分子会干扰活性位点，非降解载体可能引发长期生物安全风险，这些因素共同制约了其临床应用。单原子纳米酶的稳定性问题源于其独特的原子级结构特性，五大核心挑战相互交织，共同制约其临床应用：

金属原子团聚与活性位点流失：Fe、Co等金属原子因原子级分散导致表面自由能极高，在催化反应或储存过程中易迁移团聚形成纳米颗粒，导致活性位点密度下降；过高的金属负载量或合成中的高温碳化、溶剂处理步骤，会破坏金属 – 载体配位结构，加剧团聚风险，甚至导致原有活性位点消失或被覆盖，阻碍底物分子吸附。例如，Cu-N₄配位结构在催化过程中易因 H₂O₂吸附导致活性位点流失，而Fe-N₄活性位点的对称电子结构会限制催化选择性和¹O₂生成效率。

高温下配体键断裂：高温环境中金属原子动能增加，易克服扩散壁垒，导致 Metal-N/C/O配体键断裂，削弱金属-载体相互作用，引发原子脱落或团聚。如Pd 单原子催化剂在100℃时保持稳定，但在600℃时活性显著丧失；还原气氛下高温处理更易诱发金属原子团聚。

环境耐受性不足：在强酸碱、高氧化介质中，金属d轨道电子缺失会削弱配体键，降低键解离能，促进原子剥离；碳基或MOF载体易被腐蚀，暴露配位空位，加速单原子位点重构或团聚；过量H₂O₂还会氧化金属中心，导致催化路径偏离。例如，Fe-N-C SAzymes在酸性介质中易受自由基攻击，而Pt单原子在高H₂O₂浓度或低pH条件下配位结构会发生畸变。

生物安全风险：非降解载体(如传统碳基材料)可能长期滞留体内引发炎症或免疫反应；金属离子(如 Co、Ir)慢性渗漏会导致器官累积毒性；贵金属 SAzymes(如 Pt、Ir)高剂量下可能引发细胞毒性；且SAzymes缺乏天然酶的蛋白质折叠等保护机制，易受生物体内生物分子干扰，降低催化选择性。

催化长效性有限：长期催化和储存过程中，活性位点团聚现象加剧，且无天然酶的自我保护机制，易受外界因素影响失活。如Pd₁/ZnO-bulk催化剂经长期稳定性测试后出现严重团聚；未优化的Fe-N₄ SAzyme室温储存8周后POD活性显著下降。

II 合成工艺优化：筑牢稳定根基

合成工艺优化是提升稳定性的核心手段。空间限制策略利用多孔材料的分子笼效应实现金属原子的空间隔离，避免团聚；配位位点设计通过轴向配位修饰、杂原子掺杂等方式优化电子结构，强化金属-载体相互作用；双金属协同策略通过不同金属原子间的电子转移调节催化动力学，同时抑制原子迁移；缺陷工程与原子剥离-捕获策略则进一步拓展了稳定活性位点的构建路径，为单原子纳米酶提供了坚实的结构基础。

图1. 改变碳基基质中的各种配位环境策略。

空间限制策略：利用多孔材料的分子笼效应实现金属原子空间隔离，避免迁移团聚。以MOF材料为前驱体结合介孔二氧化硅保护策略合成的Zn-卟啉结构 SAzyme，储存6个月后细菌抑制率仍保持95%以上；Cu单原子锚定在二维碳纳米结构形成的CuN₃-SAzyme，经500 Gy辐射后几何结构和配位环境无显著变化，仍保持高酶活性；通过该策略制备的Cu-CN SAzyme，金属负载量高达23.36 wt%，且在体内外均展现出优异的级联催化活性和生物相容性。

配位位点设计策略：通过轴向配位修饰(引入 O、Cl、S、B 等原子)或杂原子掺杂(P、S、F等)优化电子结构，强化金属-载体相互作用。Fe-B/N-C SAzymes通过轴向B配体调制电荷分布，加速H₂O₂分解，同时提升稳定性；FeN₃P-SAzyme 通过磷氮精准配位调控电子结构，POD催化活性和动力学可与天然酶媲美；Pt₁-N₃PS活性位点通过N、P、S多原子配位形成强共价键，在900℃煅烧时仍能抑制Pt原子团聚，连续催化30 h活性无明显衰减，POD活性达传统Pt纳米颗粒催化剂的100倍以上。

双金属协同策略：利用两种金属原子间的电子转移调节催化动力学，同时抑制原子迁移。Mo/Zn双金属SAzymes中，金属原子经一年水浸仍保持分散，催化活性无明显衰减；FeCu-DA双原子纳米酶通过Fe位点(POD活性)与Cu位点(SOD 活性)协同，更高效生成ROS，增强免疫原性细胞死亡(ICD)效果，提升癌症免疫治疗效率；PtNPs-Fe/NC通过Pt NPs与Fe位点间的定向电子转移，优化Fe位点电子密度，提升氧还原反应(ORR)的稳定性和催化性能。

缺陷工程策略：在载体表面构建配位不饱和缺陷位点，增强对金属单原子的锚定能力。Fe-SAzyme通过边缘位点工程暴露缺陷Fe-N₄原子位点，催化H₂O₂分解的动力学参数优于天然过氧化氢酶；Cu₁/CeO₂ SAzyme经高温烘焙诱导形成配体不饱和Cu₁O₃缺陷位点，显著激活Cu原子，加速H₂O₂解离生成・OH，且细胞毒性低。

原子剥离-捕获策略：将金属纳米颗粒或块体粉末中的原子逐步剥离，迁移至特定载体并被配体位点捕获锚定。通过反向煅烧工艺将Pt纳米颗粒原子化，被N、P、S共掺杂碳基底捕获形成热稳定Pt单原子，所得Pt-TS-SAzyme的POD活性和动力学远超Pt纳米颗粒酶。

III 表面修饰与动态响应：适配生物环境

在表面修饰通过配体、抗体、肽链等靶向分子进行接合，实现单原子纳米酶的精准递送，减少脱靶积累和活性损失；以天然材料为模板的修饰策略则提升了生物相容性和代谢效率。动态响应设计让单原子纳米酶能够感知肿瘤微环境的 pH、光照等信号，实现催化活性的按需激活，在病灶部位精准发挥作用，同时降低正常组织中的无效消耗，显著提升了体内应用的稳定性和安全性。

表面修饰策略：利用适配体、抗体、肽链等靶向分子接合，实现精准递送，减少脱靶积累和活性损失。EBV编码LMP1天然配体修饰的MIrPHE SAzyme，在EBV相关鼻咽癌模型中，肿瘤部位富集量是未修饰组的3倍以上，且无明显全身毒性；叶酸修饰的Fe-N-C SAzymes在肿瘤部位积累量提升3.2倍，肝脾分布减少40%，肿瘤体积抑制率从52%提升至85%，对正常组织无显著毒性；Fe-CDs通过表面修饰血脑屏障穿透肽和胶质瘤靶向肽，可选择性靶向胶质母细胞瘤，激活自噬-溶酶体通路，有效抑制耐药胶质瘤生长。此外，以天然材料为模板(如红细胞、铁蛋白、纤维素)进行修饰，可提升生物相容性和代谢效率，如红细胞模板SAzyme(ETN)具有天然蜂窝结构，易降解且能减少长期毒性，同时兼具止血、抗菌和伤口愈合功能。

图2. a) 用于提高纳米酶生物相容性的表面修饰策略示意图。b) MIrP的合成过程及治疗效果示意图。c) MIrPHE对CNE1ᴸᴹᴾ¹细胞的靶向作用照片。d、e) MIrP(d)和MFeP(e)在室温下储存0-16周后催化TMB比色反应的时间-反应曲线(n=3)。f) Fe₃O₄@C@Pt的制备过程示意图。g) 小鼠注射Fe₃O₄@C@Pt-FA后1周的血液生化分析结果。h) 荷瘤小鼠相关数据(数据以平均值 ± 标准差表示，n=6，采用单因素方差分析和Tukey多重比较检验，*p<0.05，***p<0.001)。i) ETN的合成过程示意图。

动态响应设计：构建 pH、光、酶等环境响应体系，实现催化活性按需激活，降低体内无效消耗。pH响应型SA-Rh纳米酶在酸性肿瘤微环境中POD活性高效激活，结合光热治疗(PTT)协同增强肿瘤杀伤效果；Co-SAEs/HNCS在近红外照射下，光电子效应与光热效应协同触发ROS爆发和局部温和升温，强化催化治疗效果；FPB-Co-Ch NPs纳米酶体系在酸性条件下可发挥SOD、CAT、POD、OXD四种酶活性，高效杀灭耐药幽门螺杆菌，且对肠道菌群无显著影响；CaCO₃基pH响应型SAF NPs可在肿瘤部位程序化释放DOX，提升靶向性和抗癌活性。

图3. a)铑单原子纳米酶的合成及其抗肿瘤治疗示意图。b)不同天数下 HCS-FeCu 纳米酶的流体力学直径变化。c)不同处理方式和pH条件下，经钙黄绿素-AM(绿色)和碘化丙啶(红色)染色的4T1细胞荧光图像(比例尺=100微米)。d)不同处理方式和pH条件下4T1细胞的存活率(G1：对照组，G2：铑单原子纳米酶组，G3：过氧化氢组，G4：铑单原子纳米酶+过氧化氢组，G5：铑单原子纳米酶+近红外光组，G6：铑单原子纳米酶+过氧化氢+近红外光组)。e) Co-SAEs/HNCS的合成示意图。f) pH 6.5、25℃条件下Co-SAEs/HNCS产生羟基自由基(・OH)的催化机制示意图。g) FPB-Co-Ch纳米酶复合物的制备及应用示意图。h) FPB-Co纳米颗粒与TMB在不同pH溶液中孵育30分钟后的吸收光谱及视觉颜色变化。i) FPB-Co纳米颗粒与TMB、过氧化氢在不同pH溶液中孵育30分钟后的吸收光谱及视觉颜色变化。

IV 临床转化潜力：高稳定赋能精准医疗

在生物医学应用中，经稳定性优化的单原子纳米酶展现出卓越性能：在疾病诊断领域，实现生物标志物的高灵敏检测和病灶的精准成像；在肿瘤治疗中，通过化学动力学、光动力、免疫治疗等多模式协同发挥高效抗癌作用；在抗菌和抗氧化应激治疗中，展现出长效稳定的治疗效果。尤其在复杂生理环境等严苛条件下，优化后的单原子纳米酶仍能保持稳定的催化活性和生物安全性，为临床应用提供了可靠保障。

V 总结

本研究系统阐明了单原子纳米酶的稳定性挑战及内在机制，提出了涵盖合成、修饰、响应设计的多维解决方案，构建了从基础研究到临床转化的完整技术链条。通过合成工艺优化强化结构稳定性，借助表面修饰提升生物相容性，利用动态响应实现精准调控，三类策略协同发力，有效突破了单原子纳米酶的临床应用瓶颈。所提出的四维发展路线图，进一步明确了单原子纳米酶从实验室走向临床的关键节点和目标。该研究不仅为单原子纳米酶的稳定性提升提供了系统性的技术支撑，也为新型仿生催化材料的临床转化提供了宝贵经验，有望推动单原子纳米酶成为下一代精准医疗的核心工具。

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Nano-Micro Letters《纳微快报(英文)》是上海交通大学主办、在Springer Nature开放获取(open-access)出版的学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, perspective, highlight, etc)，包括微纳米材料与结构的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、电磁波吸收与屏蔽、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、PubMed、SCOPUS等数据库收录，2024 JCR IF=36.3，学科排名Q1区前2%，中国科学院期刊分区1区TOP期刊。多次荣获“中国最具国际影响力学术期刊”、“中国高校杰出科技期刊”、“上海市精品科技期刊”等荣誉，2021年荣获“中国出版政府奖期刊奖提名奖”。欢迎关注和投稿。

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