厦门大学刘刚教授团队:钙基纳米材料与癌症—从诊断到治疗

钙离子(Ca²⁺)是人体中含量最丰富的金属元素,可以调节细胞执行特定的生物功能,涉及细胞生物学功能多个方面。近年来,钙超载对癌细胞的杀伤作用受到广泛关注,开发钙基纳米材料诱导细胞钙超载,触发肿瘤钙化逐渐成为研究热点。本文综述了钙基纳米材料的最新研究进展,阐述了钙基纳米材料的应用前景。通过深入研究、系统揭示钙依赖信号转导的创新模式,并综合利用其独特效应可望为癌症治疗提供新的方向和途径。

Connecting Calcium‑Based Nanomaterials and Cancer: From Diagnosis to Therapy

Shuang Bai, Yulu Lan, Shiying Fu, Hongwei Cheng, Zhixiang Lu *, Gang Liu*

Nano-Micro Letters (2022)14: 145

https://doi.org/10.1007/s40820-022-00894-6

本文亮点

1. 综述了钙基纳米材料介导的癌症诊断与治疗的最新进展

2. 讨论了钙基纳米材料的主要挑战和临床转化前景

内容简介

钙信号作为细胞不可或缺的第二信使,通过激活特定的靶蛋白参与几乎所有生理过程的调节。钙离子的重要性使其“双面性”受到浓度的严格调控。钙信号异常可能会引起某些疾病。然而,通过人工调节病变局部的钙稳态也可能发挥治疗作用。厦门大学刘刚教授团队对钙基纳米材料的最新研究进展进行了全面综述。详细阐述了钙离子参与的癌症诊断和治疗,包括钙超载诱导的钙稳态紊乱,钙通道失调,线粒体功能障碍,钙相关的免疫调节,细胞/血管/肿瘤钙化,以及钙化介导的CT成像。最后,讨论了钙基纳米材料的应用前景,为癌症精准诊疗及临床转化研究提供创新思路和方向。
图文导读

钙化合物的分类

钙基载体是最安全的纳米材料之一,在肿瘤治疗中,常见的钙基纳米材料主要有碳酸钙(CaCO₃)、磷酸钙(CaP)、过氧化钙(CaO₂)、羟基磷灰石(HAp)等。其副产物如Ca²⁺、PO₄³⁻或CO₃²⁻等都是存在于血液中的安全成分。同时,大多数钙基功能材料都具有良好的肿瘤微环境反应性能,可与肿瘤微酸环境相互作用,因此常被用于设计pH响应的治疗系统。这类钙盐具有良好的生物相容性、生物降解性、生物安全性和有效性,在递药和疾病治疗方面具有广阔的应用前景(如图1)。

图1. 常见钙化合物及其介导的相关肿瘤治疗。

II 用于癌症诊断和治疗的钙基纳米材料

2.1 钙离子干扰疗法

离子干扰疗法-通过扰乱细胞内的离子平衡来调节其抗癌活性。钙基纳米材料可以通过直接提高细胞内钙浓度从而诱导钙离子干扰治疗,进而实现钙超载引起的亚细胞器损伤-线粒体损伤。线粒体结构受损和功能紊乱,会导致细胞结构破坏和氧化应激损伤,阻碍细胞增殖、迁移和侵袭,最终导致细胞凋亡(如图2a-d)。此外,改变渗透压是诱导钙离子干扰的另一种方式。基于黑磷(BP)的原位磷酸钙矿化策略(如图2f-h),能够诱导钙离子介导的渗透失衡, 并引起线粒体受损诱导的细胞死亡。

图2. 钙基纳米材料介导离子干扰治疗。(a)M@CaCO₃@KAE NPs的合成工艺;(b) M@CaCO₃@KAE NPs处理后线粒体的TEM图像;(c) A549细胞的蛋白水平(左)和强度(右);(d) A549细胞的迁移能力(左)和迁移距离的定量结果(右);(e) M@CaCO₃@KAE NPs介导的凋亡示意图;(f) CaBPs的合成工艺;(g) CaBPs治疗组的Bio-TEM图像;(h) 基于CaBPs处理(左)和未修饰的BPs处理(右)MCF-7细胞中分离的线粒体BPs绘制A1g拉曼峰特征强度的拉曼图。

2.2 钙通道与钙泵介导的肿瘤治疗

钙通道和钙泵是调节钙稳态的主要工具。改变Ca²⁺转运分子的表达可以促进肿瘤细胞生长,肿瘤血管生成以及不受控制的增殖和转移。癌症中许多Ca²⁺泵和通道的相关活动可以被特定的分子调节。如图3a-c,NO能够活化肿瘤细胞中过表达的ryanodine受体,使得细胞内Ca²⁺浓度升高,同时小檗胺关闭Ca²⁺外排通道,阻止钙外流,导致Ca²⁺超载介导的细胞死亡。此外,细胞内过多的ROS水平也会影响这些钙通道和钙泵中相关蛋白的活性。如图3d-e,CaO₂发挥作用诱导ROS以及Ca²⁺的释放,引起了钙通道失衡和钙超载,最终导致细胞死亡。

图3. 钙通道和钙泵。(a) UC-ZIF/BER的合成工艺;(b) 2nIm分子在非功能载体上的聚集猝灭机理(上);ZIF-82能提高2nIm分子的光化学活性(下);(c) NO激活RyRS的图解;(d) Ca²⁺通道蛋白抑制剂钌红通过抑制内质网Ca²⁺- ATP酶(左)和线粒体钙单胞体(右)诱导钙超载;(e) UCRSPH + SA-CaO₂ NPS与4T1肿瘤细胞孵育5min后0 h(左)和6 h(右)Bio-TEM图像。

2.3 钙基纳米材料介导的免疫治疗

2.3.1 钙离子介导免疫原性细胞死亡
肿瘤免疫原性细胞死亡能够促进大量肿瘤相关抗原的产生,是肿瘤免疫过程中的关键步骤。Ca²⁺被报道是一种新型的免疫原性细胞死亡诱导剂。如图4a-c,CaCO₃的加入可直接诱导肿瘤细胞整体钙水平升高。而线粒体Ca²⁺超载可进而促进ROS生成,诱导线粒体损伤,导致免疫原性细胞死亡效应(如图4c-e)。
图4. 钙基纳米材料诱导的免疫原性细胞死亡。(a) 基于PA/FI成像引导超声增强PEGCaCUR诱导线粒体Ca²⁺超载的协同癌症治疗示意图;(b) CRT暴露(上)和HMGB1和ATP释放(下);(c) CRT照射6h后的CLSM图像;(d) 纳米诱导剂诱导的免疫原性细胞死亡示意图;(e) 不同处理组的细胞质Ca²⁺水平。
2.3.2 钙离子介导的自噬
调节树突状细胞中钙的水平可以提高自噬效率,从而增强免疫治疗。多孔CaCO₃负载卵清蛋白,可以破坏树突状细胞内抗原交叉呈递的多重屏障,增强DAMPs的释放。CaCO₃还能减弱肿瘤的酸性,减轻由于酸性肿瘤微环境引起的树突状细胞活力损伤和抗原提呈能力下降(如图5a,b)。此外,钙基纳米材料可以避免溶酶体降解和促进抗原交叉呈递。如图5c,CaCO₃纳米颗粒降解后释放的CO₂可以打破溶酶体膜,实现外源抗原向细胞质传递。

图5. 钙基纳米材料诱导自噬。(a) HOCN通过打破树突状细胞抗原交叉呈递的多重障碍来增强米托蒽醌介导的化学免疫治疗;(b) LC3-II在树突状细胞中的表达水平;(c) OVA@NP相关的自噬介导的抗原交叉呈递图;(d) 自噬过程的TEM图像。

2.3.3 钙离子促进巨噬细胞极化
肿瘤相关巨噬细胞是最常见的肿瘤浸润性免疫细胞,在肿瘤微环境中常表现为M2型巨噬细胞,促进肿瘤细胞的免疫逃逸和转移。Ca²⁺具有调节巨噬细胞极化的作用,包括通过Ca²⁺通道阻断钙外流,能够调节蛋白激酶磷酸化和抑制巨噬细胞向M1表型转化。氯喹可诱导溶酶体中Ca²⁺通过粘脂蛋白-1钙通道释放;然后,p38和NF-κB被激活,导致肿瘤相关巨噬细胞向M1表型转化(图6a,b)。此外,如图6c-f, 采用近红外光辅助调节细胞内钙水平,细胞内Ca²⁺增加同样促进了巨噬细胞向M1型极化。

图6. 钙基纳米材料促进巨噬细胞极化。(a) 氯喹重置肿瘤相关巨噬细胞的示意图;(b) 本研究中纳米材料的合成工艺及实验方案说明;(c) OMV@CaPs生物矿化程序方案图;(d) 多光谱荧光定量测定不同治疗组肿瘤组织pH值;(e) 流式细胞术分析肿瘤中M1、M2巨噬细胞及M1/ M2比值(右);(f) Opal多色免疫荧光染色肿瘤组织图像。

2.4 肿瘤钙化
肿瘤钙化调控肿瘤细胞的代谢和增殖,诱导肿瘤细胞代谢紊乱和功能障碍,最终导致细胞死亡。钙化的形成可能涉及自由基诱导细胞内钙超载引起的一系列次生反应。透明质酸包裹CaO₂纳米颗粒的设计,阐明了钙离子独特的细胞毒性机制,在钙超载的情况下,细胞会促进钙离子向细胞外环境转移(如图7 a)。同时,细胞会形成并外排大量的“钙化小泡”,这可能与细胞钙化有密切关系(如图7b-e)。在另一项研究中,钙基纳米材料释放的化学信使Ca²⁺和H₂S可协同增强细胞内Ca²⁺胁迫,诱导细胞死亡和肿瘤钙化。扫描电镜下能够发现钙基纳米材料处理后细胞有明显的钙矿化特征(如图7f,g)。

图7. 肿瘤钙化。(a) SH-CaO₂ NPs在肿瘤细胞中的功能示意图。SH-CaO₂ NPs在TME中分解,释放出Ca²⁺和H₂O₂分子。癌细胞中CAT的低表达导致H₂O₂的积累和钙转运途径的失衡,导致细胞内钙的高效过载,诱导细胞死亡。同时,局部Ca²⁺浓度升高,增加肿瘤钙化的可能性;(b)黄色箭头为SH-CaO₂ NPs处理后钙化小泡形成和胞吐现象;(c) SH-CaO₂ NPs处理后细胞胞吐产物的XRD;(d) 钙化小泡的生物透射电镜图像;(e) SH-CaO₂ NPs处理细胞外产物的EDS;(f) ZnPP@PAA-CaS纳米信使的合成过程示意图;(g) ZnPP@PAA-CaS纳米信使处理后4T1细胞的元素图谱。

2.5 钙化介导的癌症成像
计算机断层扫描(CT)对癌症钙化的特异性识别,有助于医学影像学监测治疗效果。钙基纳米材料的开发,在起到良好治疗作用的同时,还能加速肿瘤钙化的形成,提供可视化监控的影像学特征。如图8, 注射药物后,能够观察到CT图像上肿瘤区域明显变亮。同时,随着治疗时间的延长,CT信号随着钙化的增强而增强。

图8. 钙化介导的癌症成像。(a)使用SH-CaO₂ NPs治疗肿瘤的CT图像:(i)对照,(ii)小肿瘤单次注射后3小时或(iii) 3天,(iv)大肿瘤4次注射后12天;(b) 肿瘤伪彩色CT图像(左)及统计值;(c) UCRSPH + SA-CaO₂ +激光治疗后3、5、10天的CT图像;(d)治疗后对照组、单剂量组和多剂量组小鼠的CT图像;(e)纳米CaH₂注射后钙超载诱导的钙化示意图;(f)纳米CaH₂注入后的CT图像和相应的亨氏单位(HU)值。

 

作者简介

白霜
本文第一作者
厦门大学 博士研究生
主要研究领域
抗肿瘤生物医用纳米材料。

兰雨露
本文共同第一作者
厦门大学 硕士研究生
主要研究领域
肿瘤免疫治疗。

陆治香

本文共同通讯作者

厦门大学 助理研究员
主要研究领域
新型影像探针和多孔有机材料等。

主要研究成果

厦门大学助理研究员,已作为第一/(含共同)作者身份在Advanced Functional Materials, Small, Nano-Micro Letters, ACS Nano, Chemical Engineering Journal, Nanoscale等国际知名学术期刊发表论文十余篇。作为项目负责人主持国家自然科学基金、中国博士后第70批面上资助并获国家发明专利授权1项。

Email:zhixianglu_xd@163.com

刘刚

本文通讯作者

厦门大学 南强特聘教授
主要研究领域
分子影像探针、生物医用高分子、药物/基因传输体系。

主要研究成果

厦门大学南强特聘教授、博士生导师。国家杰出青年基金(2019)及国家优秀青年基金(2014)获得者,中组部万人计划青年拔尖人才,中国生物医学工程学会理事及青委会副主任委员,中国生物材料学会理事及影像材料与技术分会秘书长,中华医学会放射学分会分子影像学组副组长,中国医师协会介入医师分会介入医学工程与生物技术学组副组长,中国生物物理学会材料生物学与智能诊疗技术分会副会长。长期致力于分子影像学及可视化药物递送系统研究,指导研究生在PNAS、Nat Nanotechnol、 Nat Commun、Sci Adv、JACS、Adv Mater等国际知名杂志发表论文200余篇(H因子71,引用超过1.5万次)并连续入选全球“高被引科学家”榜单,参编国家规划教材5部,英文专著18部。获得国家专利授权19项,其中6项进行了企业技术转移及临床应用并获国家或省级科技奖7项。

Email:gangliu.cmitm@xmu.edu.cn

撰稿:原文作者

编辑:《纳微快报(英文)》编辑部
关于我们

Nano-Micro Letters《纳微快报(英文)》是上海交通大学主办、在Springer Nature开放获取(open-access)出版的学术期刊,主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, perspective, highlight, etc),包括微纳米材料与结构的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、电磁波吸收与屏蔽、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、PubMed、SCOPUS等数据库收录,2021JCR影响因子为 23.655,学科排名Q1区前5%,中科院期刊分区1区TOP期刊。多次荣获“中国最具国际影响力学术期刊”、“中国高校杰出科技期刊”、“上海市精品科技期刊”等荣誉,2021年荣获“中国出版政府奖期刊奖提名奖”。欢迎关注和投稿。
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